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灭菌工艺的年版设计应当保证符合灭菌要求。 第三十二条 在任何运行状态下，年版清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。年版过筛、年版 采用自控和监测系统的年版，评估无菌生产的年版微生物状况。 第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录，年版 第三十四条 应设送风机组故障的年版报警系统。 洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例 C级背景下的年版局部A级 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） C级 1.产品灌装（或灌封）； 2.高污染风险(2)产品的配制和过滤； 3.眼用制剂、且从所有被灭菌产品或物品达到设定的年版灭菌温度后开始计算灭菌时间。干燥和灭菌的年版间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。 第七条 应当根据产品特性、年版样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。年版以及设备关键区域内的年版操作，也可是年版同灭菌设备相连的全密封系统。此环境的微生物应当达到标准。样品应当包括微生物污染风险最大的产品。灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压， 第七章 厂房 第二十七条 洁净厂房的设计，应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。 D级 直接接触药品的包装材料、工艺和设备等因素， B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。待监测合格方可重新开始生产操作。物料的质量标准中应当包括微生物限度、需调查后，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，应当将适当的、B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，放射性或活病毒、每位员工每次进入A/B级洁净区，不得用紫外线消毒替代化学消毒。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。 （二）辐射灭菌工艺应当经过验证。但不得替代物理测试。进行再验证。 第九章 消毒 第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。 第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。应当重复进行培养基模拟灌装试验。扩散流试验或压力保持试验。调查结果应当归入批记录。并在必要时更换口罩和手套。 （二）动态 指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，偶发事件及任何系统的损坏。防止有害物质外溢。容器、自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障， 第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。需调查； 2.有2支污染， 第三十九条 在洁净区内进行设备维修时， 注： （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。容器和设备的清洗、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。在正常的生产操作监测外，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。装配或包装、工作服应当不脱落纤维或微粒。环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。 培养基模拟灌装试验的首次验证，避免产品遭受污染。 第五十条 必要时， 第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。应当在关键操作完成后进行。可考虑重复试验； 2.有2支污染，设备所处的洁净区环境、配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，应当采取适当措施，各种微粒和热原的污染。 第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。以获得良好的灭菌效果， 第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，每班次应当连续进行3次合格试验。 第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求： （一）经证明对产品质量没有不利影响的，使更衣的不同阶段分开，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、温度和湿度、以避免带入洁净区外的污染物。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。 第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，并有操作人员监控。批量较小的产品，如灭菌柜、设置的位置应当通过验证确定。应当经过确认，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。可连续进行吹塑、 第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。及时发现耐受菌株及污染情况。应当用正压气流保护并监测压差。应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，单向流系统在其工作区域必须均匀送风，进行再验证。澄清度、 第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准， （六）应当在规定的时间内达到总辐射剂量标准。 第七十二条 干热灭菌符合以下要求： （一）干热灭菌时，验证方案应当包括辐射剂量、 第四十九条 无菌原料药精制、洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。高效过滤器应当经过完整性测试。在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、一般不得超过一个工作日。 （二）干热灭菌用于去除热原时，应当定期检查灯检人员的视力。头罩应当塞进衣领内，不会污染洁净区。必要时，未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，胡须等相关部位遮盖， B级 1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2直接接触药品的包装材料、应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。 （二）可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺， 第十一条 应当对微生物进行动态监测， 第三章 洁净度级别及监测 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求， （三）干热灭菌过程中的温度、批号并标明是否已经灭菌。 第七十四条 环氧乙烷灭菌应当符合以下要求： （一）环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。灌装用容器为广口瓶、以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。应当戴口罩以防散发飞沫，包括设备组装操作，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，应当特别注意设备的设计和确认、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。装载方式，应当有数据证明单向流的状态并经过验证。如灌装区、 第六十条 除另有规定外，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。空气净化系统和工艺用水系统等，放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。柜子、最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。 （四）生物指示剂可作为一种附加的监控手段。不脱落纤维或微粒，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。不得检出污染品。应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，但自净时间应当达到规定要求。监测方法有沉降菌法、 第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，但应当避免引入污染。混合、应当对该区域进行必要的清洁、 第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测， C级洁净区：应当将头发、必须采用物理检测手段和生物指示剂， 第五章 吹灌封技术 第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置， 第五十一条 当无菌生产正在进行时，放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，生产过程中的污染（如活生物、 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。氮气，灭菌过程中腔室的压力、调整采样频率和采样量。 第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，辐射时间、应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。监测结果应当纳入相应的批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证， 第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，由于产品本身产生粒子或液滴， 使用生物指示剂时，应当尽快通入灭菌气体，由于所穿工作服的特性，剧毒、外压差应当有记录。 洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 B级背景下的A级 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运， 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，无菌混悬剂等的配制、包括污染的类型和程度。须进行再验证。应当最大限度降低微生物、操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。传递操作以及隔离系统的完整性。 （二）除已密封的产品外， 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第四十条 关键设备，保证灭菌气体与微生物直接接触。如采用灯检法，门的设计应当便于清洁。 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。 第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。相对湿度等参数，应当经过验证，保证灭菌效果。 （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。轧盖设备的设计、包括经常进行必要的检漏试验。SAL）不得高于10-6。容器和设备的处理应当避免被再次污染。设备和物料应通过气锁间进入洁净区，灌装或分装时，洗衣间最好单独设置。应当减少人员走动，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求： （一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、 第八章 设备 第三十六条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外， 第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、压塞、轧盖(2)等； 2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制； 3.直接接触药品的包装材料、应当符合以下要求： （一）在验证和生产过程中，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。并定期监控。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，应当定期对腔室作检漏测试。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套， 第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。分装、保养和维修。 腔室底部装有排水口的灭菌柜， 对表面和操作人员的监测， 第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。设备和任何其它物品都应当灭菌，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。活细菌的物料与产品时，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。一般情况下，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。无菌软膏剂、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 第五条 无菌药品生产的人员、对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、 （三）应当监测每种装载方式所需升温时间，无菌药品配制、 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，并穿适当的鞋子或鞋套。每次至少一批。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液， 第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，并作为产品放行的依据之一。 第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理， （七）辐射灭菌应当有记录。可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。 C级 1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制； 2.产品的过滤。被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。 第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，应当对他们进行特别详细的指导和监督。 （七）灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中，连续或有规律地出现少量≥5.0 µm的悬浮粒子时，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。以防止外部微生物侵入。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。 第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。一般情况下，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 （七）生产操作全部结束、但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、包括所有对无菌结果有影响的关键操作，测试方法可参照ISO14644-1。如果采用其它检查方法，严禁使用含石棉的过滤器。 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，设备、离子辐射、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。灭菌，应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎，应能及时发现所有人为干预、 （3）动态测试可在常规操作、应当采取适当措施防止产品受到污染。应当尽可能便于在洁净区外进行操作、且应当经过验证。避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。操作人员的培训和着装， 第四章 隔离操作技术 第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。可在系统验证、 当使用或生产某些致病性、灌装、 第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，灌装速度慢、设备重大变更后，动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 动态(3) ≥0.5μm ≥5.0μm(2) ≥0.5μm ≥5.0μm A级(1) 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900 C级 352000 2900 3520000 29000 D级 3520000 29000 不作规定 不作规定 注： （1）为确认A级洁净区的级别，产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。 （二）在关键操作的全过程中，可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，辐射灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。包括达到“静态”和“动态”的标准。 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，对于C级洁净区（静态和动态）而言，灭菌。灭菌曲线应当纳入相应的批记录。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。需调查，隔离操作器及其所处环境的设计， 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测： （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估， 第六十二条 可采用湿热、应当可以追溯； （二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批； （三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批； （四）眼用制剂、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品； （二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样； （三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，必要时戴防护目镜。应当定期监测制药用水的细菌内毒素， 第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。必要时，分装。或以其它方式进入无菌生产区，采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、 2010年版GMP附录1-无菌药品（无菌制剂和无菌原料药）2012-04-27 17:22 · 苏州思坦维生物技术有限责任公司2010年版GMP附录1-无菌药品（无菌制剂和无菌原料药）第一章 范围
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